Paulo Menotti Del Picchia nasce na capital paulista, no dia 20 de março de 1892, filho do jornalista Luiz Del Picchia e de Corina Del Corso Del Picchia, ambos italianos.

Em 1897, Menotti Del Picchia muda-se com a família para Itapira, SP, onde se matricula, três anos depois, no Grupo Escolar "Dr. Júlio Mesquita". Em 1904, inicia o curso ginasial no "Culto à Ciência", em Campinas, SP, concluindo-o no Ginásio Diocesano "São José", em Pouso Alegre, MG. Em 1909, retorna à São Paulo, ingressando na Faculdade de Direito do Largo São Francisco.

No início de 1912, casa-se com Francisca da Cunha Rocha Sales e, em dezembro desse mesmo ano, nasce o primeiro filho do casal: Ulpiano. No ano seguinte, Del Picchia forma-se em Direito e estreia na literatura com o livro "Poemas do Vício e da Virtude".

Em 1914, Menotti Del Picchia passa a residir em Itapira, SP, cidade em que desenvolve as atividades profissionais de advogado, dirigindo também o jornal "Diário de Itapira". Nesse mesmo ano, nasce o seu segundo filho, Hélio Celso. No ano seguinte, em que nasce a filha Wanda Elza, Picchia funda o jornal "O Grito!". Logo em seguida, em 1916, nasce a filha Maria Astyris. No mesmo ano, o jornal "O Grito!" tem seu nome alterado para "Tribuna Itapirense". É também em Itapira que Menotti Del Picchia escreve os poemas "Moisés" e "Juca Mulato", publicados em 1917. No ano seguinte, nasce mais uma filha, Myriam Semíramis. Também em 1918, Del Picchia muda-se sozinho para São Paulo, mas, não alcançando o lugar que lhe fora prometido no "Correio Paulistano", transfere-se para Santos, onde trabalha como redator-chefe de "A Tribuna". Nessa cidade, convive com Ribeiro Couto, Afonso Schmidt, Galeão Coutinho, Vicente de Carvalho, Martins Fontes, Valdomiro Silveira, Paulo Gonçalves e Ibrahim Nobre.

Em 1919, Menotti Del Picchia conhece Oswald de Andrade e Mário de Andrade e, juntamente com o primeiro, "descobre" o escultor Vitor Brecheret. No ano seguinte, retorna à capital paulista, assumindo a direção do jornal "A Gazeta" e tornando-se redator do "Correio Paulistano". Com seu irmão José, monta a Independência Filme, empresa cinematográfica que produz os primeiros filmes falados no Brasil. Ainda em 1920, Del Picchia desenvolve outras atividades: instala uma fábrica de relógio para torres de igrejas; funda, com Oswald de Andrade, a revista literária "Papel e Tinta"; publica seu terceiro livro de poesia, "Máscaras", e também seu primeiro romance, "Flama e Argila". Em sua segunda edição, em 1927, Del Picchia mudaria o título desse romance para "A Tragédia de Zilda", e, posteriormente, novamente o reeditaria com o primeiro título. Em 1921, ano em que sua peça "Suprema Conquista" é encenada no Teatro Municipal de São Paulo, Del Picchia publica os romances "Laís" e "A Suprema Façanha", além de "O Pão de Moloch", livro de crônicas.

Em 1922, Menotti é um dos articuladores da Semana de Arte Moderna, coordenando a segunda noite do evento. No mesmo ano, nasce a filha Sulamita Célia. Já em 1923, publica um novo livro de crônicas, "O Nariz de Cleópatra". Em 1924, Del Picchia publica um livro de contos, "O Crime Daquela Noite", e cria, com Cassiano Ricardo e Plínio Salgado, o "Grupo Verde-amarelo" (agremiação político-literária de tendência nacionalista que se opunha ao movimento Pau-Brasil de Oswald de Andrade). No ano que segue, publica "Chuva de Pedra".

Em 1926, Menotti Del Picchia é eleito Deputado Estadual. No ano seguinte, em que nasce seu sétimo e último filho, Mário Fúlvio, publica as obras: "Poemas de Amor"; "Por amor ao Brasil"; e, em parceria com Cassiano Ricardo e Plínio Salgado, "O Curupira e o Carão". Em 1928, consegue se reeleger Deputado, também publicando as obras: "Amores de Dulcinéia"; "República dos Estados Unidos do Brasil"; "O Momento Literário Brasileiro"; e, em parceria com Alfredo Ellis Jr., "O Tesouro de Cavendish". No ano seguinte, é eleito para a Academia Paulista de Letras e publica, no "Correio Paulistano", o "Manifesto do Verde-Amarelismo", com Plínio Salgado e Cassiano Ricardo.

Em 1930, perde seu mandato de Deputado e publica o romance "A República 3000", posteriormente intitulado "A Filha do Inca". No ano seguinte, publica "A Crise da Democracia". Em 1932, é secretário do Governador Pedro de Toledo e participa da Revolução Constitucionalista. Nesse mesmo ano, publica o ensaio "A Revolução Paulista" e o romance "A Tormenta". Convidado por Assis Chateaubriand, trabalha nos jornais "Diário de São Paulo" e "Diário da Noite", também dirigindo a revista "A Cigarra" e publicando as revistas "São Paulo" e "Nossa Revista". No ano seguinte, é preso com Chateaubriand pela polícia política de Getúlio Vargas e publica: "O Despertar de São Paulo"; "Poesias"; "Pelo Divórcio"; "Viagens de João Peralta e Pé-de-Moleque"; "No País das Formigas"; e "Jesus", poema sacro encenado no Teatro Municipal de São Paulo dois anos depois.

Em 1936, publica "Kalum, o Mistério do Sertão". Em 1937, funda, com Cassiano Ricardo e Cândido Mota Filho, o Movimento Bandeira, dirigindo, ao lado dos mesmos personagens, o jornal "Anhanguera", órgão do Movimento. No ano que segue, publica "Kummunká" e, em 1940, "Salomé", romance com o qual receberia, dois anos depois, o Grande Prêmio da Academia Brasileira de Letras (ABL), onde, pouco tempo depois (1943), tomaria posse. Em meados de 1947, participa em Buenos Aires do Congresso de Escritores e Livreiros da América Latina, na função de delegado brasileiro.

Em 1950, Menotti Del Picchia ingressa no Partido Trabalhista Brasileiro e é eleito Deputado Federal por São Paulo. Na eleição seguinte, quatro anos depois, é reeleito.

Sua peça "A Fronteira" é encenada no Rio de Janeiro por Eva Todor e sua companhia, em 1955. Nos próximos três anos, a Livraria Martins Fontes publica as suas "Obras Completas". Em 1958, Del Picchia torna-se Primeiro Suplente de Deputado Federal e, dois anos depois, assume o cargo. Concorreria às eleições também em 1962, mas, não se reelegendo, encerra a carreira política. Em 1959, Menotti Del Picchia recebe homenagens no Rio e em São Paulo, em decorrência das comemorações de seu jubileu literário. No mesmo ano, publica "Sob o Signo de Polimnia".

Em 1967, morre sua esposa e, no ano seguinte, casa-se com Antonieta Rudge Miller, com quem viverá até a morte dela, em 1974. Ainda em 1968, publica "O Deus sem rosto" e é eleito "Intelectual do Ano" (Prêmio Juca Pato). Entre 1970 e 1972, publica a primeira e a segunda etapa de "A Longa Viagem" (memórias). Em 1978, lança "Entardecer, antologia de prosa e verso". Quatro anos mais tarde, é eleito Príncipe dos Poetas Brasileiros, sendo o quarto e último recebedor deste título que pertencera antes a Olavo Bilac, Alberto de Oliveira e Olegário Mariano. Em 1984, recebe o Prêmio Moinho Santista, na categoria Poesia.

Em 1987, é inaugurada em Itapira, SP, a Casa de Menotti Del Picchia. No ano seguinte, Del Picchia falece em São Paulo, no dia 23 de agosto.